该剧讲述了在琅琊阁学艺的萧平旌调查其兄长林军副帅萧平章一案而牵扯到大梁安危的故事。 大梁朝局安稳，但边境战火不断。守护大梁北境的长林军屡获军功，威名赫赫。在一次北境交战中，内阁首辅荀白水暗中断掉前线补给，战困中长林军副帅萧平章（黄晓明饰）身受重伤，在琅琊阁学艺的弟弟萧平旌（刘昊然饰）闻讯下山查案。三十年前，邻国夜秦遭遇疫情，大梁为自保封国道，濮阳缨（郭京飞饰）因灭国之仇潜伏在大梁，并勾结琅琊榜第一高手，东海国主墨淄侯，暗中瓦解梁帝势力与长林府，两人于京城四处投毒，疫情迅速蔓延。濮阳缨设局，使萧平旌与萧平章先后中毒。此时北境急危，萧平章放弃救治，奔赴前线支援后毒发而亡。一年后，梁帝驾崩，大渝进犯大梁，荀白水与莱阳王萧元启（吴昊宸饰）诱哄年幼梁帝颁旨，禁边境兴兵，萧平旌抗旨出征击溃大渝，长林编制因此被废除。萧元启与墨淄侯暗中勾结，卖国谋逆。萧平旌于危急之中起兵勤王，奔赴沙场营救梁帝。

生命中的灿烂、人生中的辉煌，往往不期而遇、源于偶遇。我们能做的，就是尽心尽力去争取。得到是一种幸运，得不到亦是一种幸运。因为尽心，我们总有收获；因为尽力，我们总有进步。得失是一种心境，人生是一种缘分，无愧于心便好。